Sobredosis de drogas antidepresivas en el perro


Tina A. Wismer
National Animal Poison Control Center
Urbana, IL, USA

Con el creciente numero de personas y animales que reciben medicaciones antidepresivas, no es sorprendente que el numero de ingestiones accidentales de estas drogas tambien este en aumento. Desde 1998, el Centro para el Control de Envenamientos Animales ha recibido mas de 1.075 llamadas relacionadas con la ingestion de antidepresivos por perros. La ingestion de medicamentos psicoterapeuticos es frecuentemente una verdadera emergencia porque los signos se desarrollan rapidamente y pueden llevar a la muerte.
Los antidepresivos comprenden varias clases: Antidepresivos Triciclicos (ATC), Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAO), Inhibidores Selectivos de la Recaptacion de Serotonina (ISRS), y nuevos (o atipicos) (Tabla 1). Cada clase difiere en sus efectos en los neurotransmisores centrales serotonina, norepinefrina, epinefrina y dopamina. La especificidad para cada neurotransmisor es lo que determina la efectividad de cada antidepresivo y sus potenciales efectos colaterales.

 

Tabla 1

Clases de Drogas Antidepresivas

 

ATC

Amitriptylina (Tryptanol, Sidus)
Amoxapina (Demolox, Wyeth-Lederle)
Clomipramina (Clomicalm-Novartis)
Desipramina (Nebril, Montpelier)
Doxepina
Imipramina (Tofranil, Ciba)
Maprotilina
Nortriptylina (Ateben, Sintyal)
Protriptylina
Trimipramina (Surmontil, Rhone-Poulenc)


IMAO

Fenelzina
Tranilcipromina (Parnate, Schering-Plough)


ISRS

Fluoxetina (Prozac, Eli Lilly)
Fluvoxamina (Luvox, Pharmacia & Upjohn)
Nefazodona
Paroxetina (Aropax, Smithkline Beecham)
Sertralina (Zoloft, Pfizer)
Trazodone (Taxagon AD, Elvetium)
Venlafaxina (Elafax, Gador)


Nuevos

Bupropion

Antidepresivos Triciclicos
Los TCA son uns de las familias mas grandes de drogas sicotropicas. Su mecanismo de accion exacto es desconocido, pero se ha demostrado que los ATC bloquean la recaptacion de norepinefrina y serotonina en la membrana neuronal, potenciando sus efectos. Los ATC tienen tambien una fuerte actividad anticolinergica. Los ATC son rapidamente absorbidos desde el tracto digestivo (dentro de los 30-60 minutos), se ligan a las proteinas plasmaticas y se distribuyen ampliamente en los tejidos gracias a su naturaleza lipofilica. La vida media plasmatica de los ATC puede diferir mucho entre individuos (por ej. 2 a 21 horas para la clomipramina) tanto a dosis toxicas como terapeuticas. Como resultado de las propiedades anticolinergicas, los animales afectados pueden mostrar vaciado gastrico demorado y peristalsis intestinal disminuida, lo que favorece la absorcion. Ademas, se ha informado que los ATC experimentan una recirculacion enterohepatica, lo que puede prolongar su vida media.
Los signos clinicos de una sobredosis de ATC pueden aparecer ya a los 30 minutos de la ingestion, y la muerte puede ocurrir en 1 o 2 horas si el paciente no es tratado. La letargia y ataxia progresan rapidamente a taquicardia, vomitos, midriasis, vasodilatacion, hipotension, arritmias cardiacas, vocalizacion, disnea, edema pulmonar, convulsiones, coma y muerte. Ocasionalmente puede verse una hiperactividad idiosincratica. El efecto que mas amenaza la vida es el enlentecimiento de la conduccion cardiaca y las arritmias resultantes. La toxicidad varia ampliamente entre las drogas en esta categoria. La dosis letal oral para muchos ATC es de 15 mg/kg. Pero la dosis letal subcutanea de la amitriptilina es de 50 mg/kg y la dosis letal oral de la clomipramina es de 100 mg/kg.
En casos de ingestion reciente (<15 minutos), se puede inducir emesis. La emesis no es recomendada si se presentan signos clinicos por el riesgo aumentado de aspiracion. Dosis repetidas de carbon activado junto con un catartico son recomendadas porque pueden interrumpir la recirculacion enterohepatica. Evitense las sales de magnesio como catartico porque con la peristalsis disminuida puede obtenerse una absorcion aumentada del magnesio. Se recomienda el bicarbonato de sodio (2 a 3 mEq/kg EV lentamente) si el paciente esta acidotico o hipotenso o si se presentan arritmias, porque manteniendo la alcalosis (pH>7,5) en perros experimentales se evito la muerte. Pero no administre bicarbonato si no puede monitonear los gases en sangre, porque la acidosis metabolica puede ser una complicacion grave.

Inhibidores de la MonoAmino Oxidasa
La monoamino oxidasa es una enzima que se encuentra principalmente en el tejido nervioso pero tambien en el higado, riñones,intestinos, plaqueta y placenta. La MAO cataliza la deaminacion oxidativa de varia aminas, incluyendo la epinefrina, norepinefrina, dopamina y serotonina. Aunque el mecanismo de accion no esta muy claro, la inhibicion de la monoamino oxidasa provoca concentraciones aumentadas de esas aminas, principalmente en el sistema nervioso central. Con las sobredosis, la inhibicion de la MAO tambien ocurre en los tejidos.
Las sobredosis de IMAO pueden causar tanto hipotension como hipertension, depresion, ataxia, intranquilidad, taquicardia, arritmias, convulsiones, depresion respiratoria, fiebre y shock. Los signos se presentan normalmente dentro de 1 a 2 horas, pero pueden demorarse de 12 a 24 horas. No se han publicado dosis letales, pero se ha comunicado que los perros han comenzado con temblores con dosis tan bajas como 5,5 mg/kg de fenelzina y 2,2 mg/kg de tranilcipromina.
El tratamiento de las sobredosis de IMAO incluye emesis (si el animal esta asintomatico) o lavado gastrico y administracion de carbon activado con un catartico, y fluidos intravenosos. Controle la temperatura corporal del paciente, respiracion y presion sanguinea. Evite administrar hipertensores (por ej. epinefrina), fenotiazinas, y estimulantes del sistema nervioso central porque sus efectos cardiovasculares pueden ser potenciados. Los IMAO interfieren con el metabolismo hepatico de muchas drogas y pueden potenciar la accion de agentes tales como anestesicos generales, barbituricos, morfina, alcohol, corticoides y atropina. Obtenga la actividad de las enzimas hepaticas (alanina transaminasa, fosfatasa alkalina) en el momento de la admision, y efectue controles de 4 a 6 semanas despues porque las enzimas hepaticas se elevan luego de la ingestion de IMAO. Esta actividad enzimatica debe volver a la normalidad en ese plazo. Esta elevacion es raramente acompañada de signos clinicos, pero deberia evitarse de ser posible, la administracion de drogas que dependan del metabolismo hepatico.

Inhibidores Selectivos de la Recaptacion de Serotonina
Los ISRS difieren estructuralmente entre si pero tienen la misma habilidad de inhibir la recaptacion de serotonina. La fluoxetina y la sertralina son los ISRS mas frecuentemente encontrados. Tiene poco o ningun efectos en los neurotransmisores no serotoninicos, y por lo tanto tienen menores efectos colaterales anticolinergicos, sedativos y cardiovasculares que los ATC e IMAO. Se absorben bien y se ligan fuertemente a las proteinas. La vida media de la setralina y fluoxetina en perros es de 26 y 20 hs. respectivamente. Los signos clinicas de una sobredosis de ISRS, los que incluyen letargia o agitacion, vomitos, ataxia, temblores, convulsiones, hipertension y taquicardia, se deben a la serotonina aumentada en el sistema nervioso.
En un estudio, los perros que recibieron de 10 a 20 mg/kg de sertralina mostraron midriasis y anorexia transitoria; a una dosis de 30 a 50 mg/kg se presentaron hipersalivacion y temblores musculares. Con 50 mg/kg de sertralina no se encontraron marcados efectos en la presion sanguinea o ritmo cardiaco o en el electrocardiograma. La dosis letal minima de la sertralina en perros es de 80 mg/kg. La paroxetina causa depresion leve comenzando a la dosis de 1 mg/kg pero no tiene efecto en el ritmo cardiaco en dosis de hasta 3 mg/kg EV y solo cambios leves en el ECG con dosis de 10 mg/kg EV. La dosis letal de la paroxetina es desconocida. La fluoxetina causa depresion suave con dosis orales de 1 mg/kg. La dosis letal minima de fluoxetina en perros es mayor de 100 mg/kg.
La fluvoxamina es otro ISRS, pero su mecanismo de accion no esta completamente comprendido. Tiene poco o ningun efecto en las concentraciones de dopamina o norepinefrina. la vida media en el perro es de 15 hs. Los signos clinicos mas vistos son letargia, vomitos, temblores y braquicardia. La depresion y los temblores se presentan con dosis orales de 10 mg/kg.
El trazodone, ademas de su efecto de bloqueo de la recaptacion de la serotonina en la membrana sinaptica neuronal, tiene un doble efecto; es un agonista de la serotonina en altas dosis (6 a 8 mg/kg) y un antagonista a dosis bajas (0,05 a 1 mg/kg). La dosis DL50 en perros es de 500 mg/kg. Los efectos de una sobredosis incluyen sedacion e hipotension. Los efectos neurologicos (ataxia, temblores, convulsiones) se presentan cuando la dosis llega a los niveles agonistas de la serotonina.
La venlafaxina no esta relacionada estructuralmente con otros antidepresivos. Es un potente inhibidor de la recaptacion de la serotonina neuronal y de la norepinefrina y un debil inhibidor de la recaptacion de la dopamina. Es bien absorbido pero no se liga fuertemente a las proteinas. La vida media en perros es de 2 a 4 horas. Se aprecia depresion leve con dosis de 1 mg/kg orales y se presentan temblores a dosis de 10 mg/kg.
Tratamiento
Las intoxicaciones con ISRS y antidepresivos nuevos requieren tratamientos similares. Las recomendaciones incluyen emesis o lavado gastrico y carbon activado cada seis horas con un catartico. Solo intente la emesis en animales asintomaticos. Se recomienda una enema si se han consumido productos de accion prolongada. El carbon activado se liga fuertemente con estas drogas y puede ser usado como unico procedimiento de descontaminacion. La diuresis no aumenta la excrecion porque los ISRS y los nuevos antidepresivos se ligan fuertemente a las proteinas. Pero debe considerarse la administracion de fluidos para ayudar a la presion sanguinea y mantener la funcion renal. El tratamiento es por lo demas sintomatico y de apoyo.
Sindrome de serotonina
Cuando el perro ingiere mas de un tipo de antidepresivos, aumenta la posiblidad de la presentacion del sindrome de serotonina. Este se caracteriza en personas por cambios en el estado mental y en el comportamiento (agitacion, depresion), alteraciones en el tono muscular o en la actividad neuromuscular (mioclonias, hiperreflexia, escalofrios, temblores, ataxia, convulsiones), instabilidad autonomica, hipertermia y diarrea. Este sindrome ocurre mas frecuentemente cuando se ingieren juntos o en sucesion cercana dos agentes serotoninicos de diferentes mecanismos de accion, llevando a concentraciones excesivas de serotonina en el sistema nervioso central. Otras drogas como el 5-hidroxitriptofano, dextrometorfano y el litio actuan de manera sinergica con los ATC, IMAO, ISRS y nuevos antidepresivos y pueden conducir a un sindrome de serotonina. A causa de la severidad de los sintomas, el sindrome de serotonina es mas dificil de tratar que una simple sobredosis. Los signos se resuelven generalmente dentro de las 12 a 24 hs., pero se debe vigilar muy de cerca a los perros afectados.
El tratamiento es sintomatico y de apoyo. Se puede usar carbon activado, pero el riesgo de aspiracion debe evaluarse si el paciente está vomitando o tiene signos neurologicos. Las convulsiones frecuentemente ceden con diazepam o terapia barbiturica. Puede ocurrir una acidosis metabolica y debe tratarse con bicarbonato segun indique el analisis de gases en sangre. Se puede administrar propanolol (0,02 mg/kg EV lento), para controlar la taquicardia. La ciproheptadina (1,1 mg/kg PO) es un antagonista selectivo de la serotonina que ha sido utilizado con exito en humanos y en perros. Aunque no hay estudios al respecto, la ciproheptadina puede darse intrarectalmente a la misma dosis. Las fenotiazinas son antagonistas serotoninergicos que tienen ademas efectos antimuscarinicos y antihistaminicos, sin embargo deben evitarse o usarse con precaucion por su habilidad de bajar el umbral de convulsion y causar hipotension.
Conclusiones
Las sobredosis de ISRS tienen menos efectos cardiacos y son mucho menos fatales que las sobredosis de ATC o IMAO. De cualquier manera, el desenlace de una intoxicacion con antidepresivos depende de la dosis ingerida, del tratamiento y la exposicion a otros medicamentos de alta afinidad por las proteinas (anticonvulsivantes, medicacion tiroidea, AINEs). La prognosis tambien depende del estado general de salud del perro, especialmente si tiene antecedentes de enfermedad hepatica o renal. La enfermedad hepatica puede inhibir el metabolismo de estas drogas y la falla renal puede demorar su excrecion. El pronostico es generalmente bueno con una terapia rapida y agresiva.